Le diabète de type 2 est actuellement en pleine expansion puisqu'il est très associé au développement de l'obésité. Il est devenu un problème majeur de santé publique en partie à cause des complications qui en découlent (rétinopathie, néphropathie, micro et macroangiopathie). Le diabète de type 2 se caractérise par deux anomalies métaboliques majeures : une insulinorésistance périphérique (foie, muscles et tissu adipeux) et un déficit de l’insulinosécrétion. Bien que l’on ne connaisse pas très précisément les interactions de ces anomalies dans le développement du diabète de type 2, l’évolution finale vers l’hyperglycémie résulte d’une incapacité des cellules ß à produire suffisamment d’insuline pour compenser l’insulinorésistance.
L'insulinorésistance qui caractérise le diabète de type 2 et l'obésité, est due à une diminution de l'action de l'insuline sur ses tissus cibles. Les muscles squelettiques, qui représentent la masse de tissu de l’organisme, sont particulièrement touchés par l'insulino-résistance. Il est clairement établi qu'une augmentation de la quantité de lipides dans les tissus périphériques non-adipocytaires serait responsable du phénomène d’insulino-résistance en induisant une accumulation de molécules de signalisation intracellulaire qui interfèrent avec la voie de signalisation insulinique. Bien que la lipotoxicité soit souvent corrélée avec une augmentation des triglycérides intracellulaires, il est maintenant bien documenté que ce sont des métabolites dérivés des acides gras qui sont impliqués. Dans le muscle squelettique, ce sont les céramides, produits à partir du palmitate, qui sont des facteurs majeurs dans le développement de la résistance à l’insuline induite par un excès lipidique. Des études ont montré une corrélation positive entre l’augmentation des niveaux intramusculaires de céramides et la perte de sensibilité à l’insuline. L’importance de l’action délétère des céramides a été établie dans plusieurs études récentes qui montrent que l’inhibition pharmacologique ou génétique de la voie de biosynthèse de ces lipides permet de restaurer une sensibilité à l’insuline chez des animaux nourris avec un régime gras.
Parmi nos résultats les plus originaux, nous avons mis en évidence (i) le rôle de la protéine kinase Akt dans la transduction du signal insulinique jusqu’aux transporteurs de glucose dans les cellules musculaires, (ii) les mécanismes d’action délétères des céramides sur la voie de signalisation insulinique dans les cellules musculaires et adipeuses (iii) une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’insulino-résistance, le transporteur de céramides CERT. Ces études ont été publiées dans des journaux internationaux de premier plan dans le domaine de la régulation du métabolisme (Diabetes, Diabetologia, Journal of Biological Chemistry, Biochemical Journal).
De plus, voulant élargir chez l’homme les études cellulaires réalisées jusque-là chez l’animal, nous avons établi des collaborations avec les cliniciens du laboratoire de l'hôpital de la Pitié Salpêtrière, mais aussi avec l’Institut de Myologie (Hôpital La Pitié Salpêtrière). Ces collaborations m’ont permis de confirmer chez l’homme les données obtenues chez l’animal.
Parmi nos résultats les plus originaux, nous avons mis en évidence (i) le rôle de la protéine kinase Akt dans la transduction du signal insulinique jusqu’aux transporteurs de glucose dans les cellules musculaires, (ii) les mécanismes d’action délétères des céramides sur la voie de signalisation insulinique dans les cellules musculaires et adipeuses (iii) une nouvelle cible potentielle pour le traitement de l’insulino-résistance, le transporteur de céramides CERT. Ces études ont été publiées dans des journaux internationaux de premier plan dans le domaine de la régulation du métabolisme (Diabetes, Diabetologia, Journal of Biological Chemistry, Biochemical Journal).
De plus, voulant élargir chez l’homme les études cellulaires réalisées jusque-là chez l’animal, nous avons établi des collaborations avec les cliniciens du laboratoire de l'hôpital de la Pitié Salpêtrière, mais aussi avec l’Institut de Myologie (Hôpital La Pitié Salpêtrière). Ces collaborations m’ont permis de confirmer chez l’homme les données obtenues chez l’animal.
En
utilisant des techniques lipidomiques et cellulaires et des modèles
expérimentaux (souris transgéniques), l’objectif de mes projets de recherche
actuels est de contrecarrer les effets délétères des céramides en mettant en
évidence de nouvelles cibles dans la voie de biosynthèse des sphingolipides.
