Lipides bioactifs et insulinorésistance
Depuis de nombreuses années, nos recherches visent à comprendre comment un excès de lipides peut perturber l'action de l'insuline. Au-delà du simple stockage des graisses dans les tissus, certaines molécules lipidiques possèdent de véritables fonctions de signalisation et peuvent modifier profondément le fonctionnement des cellules.
Notre équipe s'intéresse tout particulièrement aux sphingolipides, une famille de lipides bioactifs comprenant notamment les céramides et la sphingosine-1-phosphate (S1P). Ces molécules participent à de nombreux processus cellulaires et leur métabolisme est profondément modifié au cours de l'obésité, de l'insulinorésistance et du diabète de type 2.
Nos travaux ont notamment contribué à montrer que l'accumulation de certaines espèces de céramides peut perturber la signalisation de l'insuline dans les cellules musculaires et adipeuses. Ils ont également mis en évidence l'importance de la régulation du métabolisme et du transport intracellulaire de ces lipides dans le contrôle de leurs effets biologiques.
De la quantité de lipides à leur localisation
Nous cherchons aujourd'hui à aller au-delà de la simple mesure de la quantité totale de céramides présents dans une cellule ou un tissu.
Une question centrale de nos recherches est de comprendre où ces lipides sont produits, où ils s'accumulent et comment ils circulent entre les différents compartiments de la cellule. Leur localisation au sein de membranes ou de domaines cellulaires particuliers peut en effet être aussi importante que leur concentration pour déterminer leurs effets sur la signalisation et le métabolisme.
Cette approche nous conduit à étudier les mécanismes qui contrôlent la synthèse, le remodelage, le transport et l'organisation subcellulaire des sphingolipides, ainsi que leurs interactions avec les voies de signalisation impliquées dans la réponse à l'insuline.
Du métabolisme cellulaire au dialogue entre les organes
Nos recherches se sont également élargies à la compréhension des interactions métaboliques entre les organes.
Le muscle squelettique et le foie constituent deux axes majeurs de nos travaux. Nous cherchons notamment à comprendre comment une modification du métabolisme lipidique dans un tissu peut influencer la sensibilité à l'insuline d'autres tissus.
Nous nous intéressons ainsi aux différentes formes sous lesquelles les lipides peuvent circuler dans l'organisme et contribuer au dialogue entre les organes. Cette approche permet d'intégrer la biologie cellulaire des sphingolipides dans une vision plus globale de la régulation du métabolisme glucidique et lipidique.
Une approche intégrée de la lipotoxicité
Pour répondre à ces questions, nous combinons différentes approches complémentaires : biologie cellulaire et moléculaire, analyse de la signalisation, lipidomique, imagerie, modèles expérimentaux in vivo et études réalisées à partir de modèles ou d'échantillons humains.
L'objectif général de notre équipe est ainsi de comprendre comment la nature, la localisation et la circulation des lipides bioactifs déterminent leurs effets sur l'action de l'insuline et sur l'homéostasie métabolique.
À terme, une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait permettre d'identifier de nouveaux marqueurs de dysfonction métabolique et de nouvelles stratégies permettant de limiter les conséquences de la lipotoxicité associée à l'obésité et au diabète de type 2.
